一則來自中國科學(xué)院武漢病毒研究所的信息刷屏了。
2 月 4 日，這則發(fā)布于病毒所官網(wǎng)的《我國學(xué)者在抗 2019 新型冠狀病毒藥物篩選方面取得重要進(jìn)展》稱，中國科學(xué)院武漢病毒研究所與軍事科學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)瑞德西韋（Remdesivir）在細(xì)胞水平上能有效抑制 2019-nCoV 的感染，并于 1 月 21 日申報(bào)了中國發(fā)明專利（抗 2019 新型冠狀病毒的用途），并將通過 PCT（專利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國家。
值得注意的是，國內(nèi)研究人員 1 月 21 日就申報(bào)了專利，而美國首例新冠病毒肺炎確診是當(dāng)?shù)貢r(shí)間 1 月 20 日?？紤]準(zhǔn)備細(xì)胞研究的時(shí)間，病毒所和軍事科學(xué)院研究人員的眼光可謂不淺。
這個研究以編輯通信(Letter to the Editor)的形式發(fā)表在期刊細(xì)胞研究(Cell Research)上。
圖丨此次論文(來源：Cell Research)
疫情緊迫，這則研究進(jìn)展本來是好消息，但申報(bào)專利的操作卻吸引了輿論焦點(diǎn)。 一時(shí)間，人們紛紛發(fā)問，美國公司吉利德準(zhǔn)備援手中國防疫，研究人員搶注專利是不是要讓吉利德求著他們才能讓中國患者用上此藥?
疑問還有不少，病毒所和軍事科學(xué)院這個操作是否合規(guī)？ 國際慣例是怎樣的？ 這個細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果的專利有多大實(shí)用價(jià)值？
原北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授、從事免疫治療藥物研發(fā)的王晨光博士告訴 DeepTech，病毒所這個團(tuán)隊(duì)的操作在技術(shù)上并無問題，只是在目前防疫第一的前提下，這樣的操作容易引發(fā)爭議。曾在多家跨國公司從事制藥工作的陳達(dá)維博士則認(rèn)為，這里可能沒什么可爭議的，但該專利也沒有什么效力。
細(xì)胞試驗(yàn)而來的專利
這個細(xì)胞試驗(yàn)研究的作者有多人。通訊作者有 3 人，分別為武漢病毒所肖庚富研究員、軍事醫(yī)學(xué)研究院國家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心鐘武研究員和武漢病毒所胡志紅研究員。論文共同第一作者分別是武漢病毒所王曼麗研究員、軍事醫(yī)學(xué)研究院國家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心曹瑞源副研究員、武漢病毒所張磊砢副研究員、楊興婁副研究員。劉佳、徐明月、石正麗等為共同作者。
這個研究評估了多種藥物的細(xì)胞水平抗病毒效果。他們用不同濃度的 2019-nCoV 感染測試細(xì)胞并用藥。 研究顯示，瑞德西韋不能阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，而是在病毒進(jìn)入細(xì)胞后發(fā)揮抑制病毒作用，這也符合其核酸類似物抗病毒的機(jī)制。
圖 | 藥物對新型冠狀病毒(2019-nCoV)體外抗病毒活性測試。(來源：中科院病毒所)
在非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero E6 細(xì)胞)上，瑞德西韋對 2019-nCoV 的半數(shù)有效濃度 EC50=0.77 uM(微摩爾每升)，選擇指數(shù) SI 大于 129，后者是判斷藥物效果的安全范圍的指標(biāo)。作者稱，這說明藥物在細(xì)胞水平上能有效抑制 2019-nCoV 的感染，其在人體上的作用還有待臨床驗(yàn)證。
瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734）是 RNA 聚合酶抑制劑，一款新型核苷類似物抗病毒藥物。 目前在剛果(金)開展治療埃博拉出血熱的臨床研究。研究發(fā)現(xiàn)，該藥的效果不限于埃博拉病毒這類的絲狀病毒，對于冠狀病毒等多種病毒也有抑制效果。
此前的報(bào)道中，包括范德比爾特大學(xué)病毒學(xué)家馬克 · 丹尼森(Mark Denison)、中國工程院院士、國家衛(wèi)健委高級別專家組成員袁國勇、復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心教授盧洪洲紛紛表示看好該藥在抗新冠病毒的應(yīng)用前景。
吉利德也表示正在配合中國的衛(wèi)生部門開展一項(xiàng)隨機(jī)、對照試驗(yàn)，以確定使用瑞德西韋治療 2019-nCoV 感染者是否安全和有效。這款藥物已經(jīng)運(yùn)抵中國。
據(jù)悉，在中國啟動的研究由中日友好醫(yī)院副院長、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任曹彬牽頭，是一項(xiàng)三期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，入組輕、中度新冠肺炎患者，總樣本量 270 例。該試驗(yàn)將在武漢疫區(qū)開展。按計(jì)劃，該研究預(yù)計(jì)于 4 月 27 日結(jié)束。
病毒所和軍事科學(xué)院的研究人員宣稱，對在中國尚未上市，且具有知識產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物瑞德西韋，依據(jù)國際慣例，從保護(hù)國家利益的角度出發(fā)，在 1 月 21 日申報(bào)了中國發(fā)明專利(抗 2019 新型冠狀病毒的用途)，并將通過 PCT 途徑進(jìn)入全球主要國家?！叭绻麌庀嚓P(guān)企業(yè)有意向?yàn)槲覈咔榉揽刈龀鲐暙I(xiàn)，我們雙方一致同意在國家需要的情況下，暫不要求實(shí)施專利所主張的權(quán)利，希望和國外制藥公司共同協(xié)作為疫情防控盡綿薄之力?！?/p>
藥物研發(fā)專家解讀
圖 | 吉利德正在配合中國的衛(wèi)生部門開展一項(xiàng)隨機(jī)、對照試驗(yàn)，以確定使用瑞德西韋治療 2019-nCoV 感染者是否安全和有效。(來源：吉利德)
瑞德西韋的研發(fā)初衷是用來抗埃博拉病毒，此次來抗新冠肺炎是該藥的新應(yīng)用，這正是病毒所和軍事科學(xué)院的研究人員申請此專利的出發(fā)點(diǎn)。 對此我們專訪了曾在多家跨國公司從事制藥工作的陳達(dá)維博士和原北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授、從事免疫治療藥物研發(fā)的王晨光博士。
首先我們就專利歸屬及申請權(quán)利向兩位專家進(jìn)行了求證，即病毒所和軍事科學(xué)院得到瑞德西韋的途徑會不會影響其申請專利？ 如果是吉利德捐贈，那么他們是否有申請專利的權(quán)利？
陳達(dá)維博士表示，一般情況下，制藥公司是歡迎研究機(jī)構(gòu)來用其產(chǎn)品做一些研究的，因?yàn)楹笳呖梢詭凸景l(fā)現(xiàn)一些新的藥物數(shù)據(jù)。這個藥也不一定從公司要，有時(shí)市場上也能買到。如果自己合成，那就侵權(quán)了。
至于專利問題，這要看他們之間的協(xié)議。 從公司得到化合物做臨床前試驗(yàn)的一般途徑是通過學(xué)術(shù)中心與公司之間的材料轉(zhuǎn)讓協(xié)議(MTA)。協(xié)議中對雙方申請專利的權(quán)利會有明確規(guī)定。公司一般要求研究機(jī)構(gòu)說明索取化合物的用途，為什么要特定的量，但不會收取費(fèi)用。如果研究機(jī)構(gòu)要做的研究對公司利益沒有潛在沖突或威脅，通常會批準(zhǔn)。
各家制藥公司對于專利的尺度有一些區(qū)別。對于一些臨床前研究，有的制藥公司可能允許其他機(jī)構(gòu)申請自己的專利，但對于臨床研究，幾乎沒有哪家制藥公司允許其他機(jī)構(gòu)申請其專利。
而王晨光博士則認(rèn)為，他們沒必要依靠吉利德捐贈。 因?yàn)槿鸬挛黜f的分子結(jié)構(gòu)早已公開，那么就很容易合成出來，合成技術(shù)上沒有障礙。是否申請專利跟該藥的來源并無關(guān)系，無論是否為吉利德捐贈，也不影響其申請專利。
另外一個問題是公眾最為關(guān)心的該藥物目前還沒有臨床試驗(yàn)結(jié)果，而僅僅依靠細(xì)胞試驗(yàn)的結(jié)果，這種條件下所申請的專利有多大效力？
對于這個問題，陳達(dá)維博士認(rèn)為這是可以申請專利的。 但對最終的新的臨床應(yīng)用應(yīng)該沒什么影響。如果吉利德要想做這方面的臨床研究，可以引用病毒所和軍事科學(xué)院的細(xì)胞試驗(yàn)研究。也就是說，后者并不擁有該藥在臨床上的專利權(quán)。
此外，他還表示，除了吉利德公司，其他機(jī)構(gòu)或個人無權(quán)用此藥做臨床試驗(yàn)，何況此藥尚未上市。如果其他機(jī)構(gòu)與吉利德合作進(jìn)行臨床試驗(yàn)(這很普遍，很多時(shí)候臨床機(jī)構(gòu)還會向制藥公司索要一些經(jīng)費(fèi))，制藥公司有主動權(quán)，合作的研究機(jī)構(gòu)是無法占有這個專利的。
這里可能不存在合規(guī)性問題，但專利本身也沒有什么效力。 吉利德公司之外的研究機(jī)構(gòu)用還沒有批準(zhǔn)的藥做動物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)非常常見。
但王晨光博士的觀點(diǎn)則更為犀利，他認(rèn)為僅僅有細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果而宣稱有某種治療作用的專利，如果不提供臨床試驗(yàn)結(jié)果，那么其專利效力是非常弱的，就得不到很好的保護(hù)。 但病毒所申請了這個專利之后，其他人或機(jī)構(gòu)也就無法再申請相關(guān)專利。
當(dāng)然，病毒所的這個專利將來如果有應(yīng)用的話，也無法繞開吉利德，畢竟分子結(jié)構(gòu)是人家的專利。只是吉利德要想在中國使用相關(guān)專利就要去求病毒所和軍事科學(xué)院。因?yàn)樗麄冞@個專利保護(hù)的是瑞德西韋這個應(yīng)用。
這里病毒所和軍事科學(xué)院的研究占據(jù)了優(yōu)勢，畢竟新冠病毒主要在中國爆發(fā)，那么也就具備天然的研究優(yōu)勢。所以他們能夠搶注這個專利。他們還申請了專利合作協(xié)定(PCT)，那么就可以向全球各個國家地區(qū)來申請這個專利。
總的來說，他們這個操作在技術(shù)上和法規(guī)上確實(shí)沒什么問題，只是在當(dāng)下，這樣的行為存在爭議，已經(jīng)不再是簡單的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)問題了。
此外，還有一個非?，F(xiàn)實(shí)的問題，對于吉利德目前已經(jīng)擁有了該藥的分子結(jié)構(gòu)專利，病毒所和軍事科學(xué)院的研究人員還能申請到什么樣的專利，以及吉利德公司可能會有什么反應(yīng)？ 王晨光博士則給出了這樣的答復(fù)：
他們可以申請聯(lián)合用藥的專利，也可以申請?jiān)撍幵谄渌猛镜膶＠?。如果吉利德沒有申報(bào)瑞德西韋在新冠病毒的用藥專利，其他人也是可以申報(bào)的。如果申報(bào)瑞德西韋的聯(lián)合用藥專利，也沒有問題。只要吉利德要做新冠病毒的治療，同樣也要遵循這個規(guī)則。
當(dāng)然，新冠病毒可能會像 SARS 病毒一樣一去不返，那么這個專利就對于吉利德來說不算什么。
最后，DeepTech 也針對之前有報(bào)道稱美國總統(tǒng)特朗普要求吉利德公開瑞德西韋分子結(jié)構(gòu)的一事向王晨光博士進(jìn)行了求證。 他認(rèn)為這其實(shí)是媒體的誤讀。 吉利德公開瑞德西韋分子結(jié)構(gòu)與否、是否捐贈藥物、是否授權(quán)都是公司行為，特朗普是無權(quán)干涉的。
律師解讀： 武漢病毒研究所專利或難被授權(quán)
現(xiàn)有資料顯示，吉利德已經(jīng)將瑞德西韋的化合物結(jié)構(gòu)與治療冠狀病毒的用途都申請了專利。
其中，化合物的專利已經(jīng)獲得授權(quán)，公吿號為 CN103052631B，用途專利正在申請之中，公開號為 CN108348526A，且這個用途專利描述的是瑞德西韋用于所有冠狀病毒的用途，也就是說，吉利德已經(jīng)申請了這個 “錘子” 用在冠狀病毒這一種類 “釘子” 的用途專利。
情況似乎一時(shí)間變得紛繁復(fù)雜。對此，DeepTech 聯(lián)系立方律師事務(wù)所合伙人李春晅律師進(jìn)行了解讀。他表示，武漢病毒所的新專利要獲得授權(quán)，需要證明他們的新冠病毒新用途具有新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性。
且根據(jù)專利審查指南中對化學(xué)產(chǎn)品用途發(fā)明的新穎性的定義，一種新產(chǎn)品的用途發(fā)明由于該產(chǎn)品是新的而自然具有新穎性。
對于涉及化學(xué)產(chǎn)品的醫(yī)藥用途發(fā)明，其新穎性審查應(yīng)考慮以下方面：
(一)新用途與原已知用途是否實(shí)質(zhì)上不同。僅僅表述形式不同而實(shí)質(zhì)上屬于相同用途的發(fā)明不具備新穎性。
(二)新用途是否被原已知用途的作用機(jī)理、藥理作用所直接揭示。與原作用機(jī)理或者藥理作用直接等同的用途不具有新穎性。
(三)新用途是否屬于原已知用途的上位概念。已知下位用途可以破壞上位用途的新穎性。
(四)給藥對象、給藥方式、途徑、用量及時(shí)間間隔等與使用有關(guān)的特征是否對制藥過程具有限定作用。僅僅體現(xiàn)在用藥過程中的區(qū)別特征不能使該用途具有新穎性。
鑒于現(xiàn)有的公開信息難以證明武漢病毒研究所的方案和吉利德方案的有區(qū)別，李春晅認(rèn)為，武漢病毒研究所的專利申請較難被授權(quán)。
(來源：武漢病毒研究所)
以下為 QA：
DeepTech：武漢病毒研究所此次搶注專利再到獲得授權(quán)的完整流程是什么？
李春晅： 專利沒有所謂的 “搶注” 說法，專利是申請 - 審批制。
此前，全球在專利申請方面主要有兩種制度 ，一種是美國等少數(shù)國家的先發(fā)明制，即，兩個以上的申請人分別就同樣的發(fā)明創(chuàng)造申請專利，專利權(quán)授予最先發(fā)明的人。另一種就是其他國家的先申請制，誰先提交申請，專利歸誰。后來美國 AIA 發(fā)明法案也更改為發(fā)明人先申請制。專利申請需要經(jīng)過審批才能獲取授權(quán)，最終相同的專利申請會授權(quán)給第一個申請人。
專利沒有搶注的說法。 專利授權(quán)注重的是三個方面，新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性 ，現(xiàn)在主要考慮的是新穎性和創(chuàng)造性，只要一個技術(shù)方案在申請之前沒有被公開過，那么就有被授權(quán)的可能性。除了這三個性質(zhì)之外，還有其他的文本性授權(quán)條件每個國家會有所差異，但是審查標(biāo)準(zhǔn)基本上是趨同的。
一般來說，發(fā)明專利申請到獲得授權(quán)平均時(shí)間大約是三年左右。藥品專利是典型的發(fā)明專利，它的時(shí)間一般是三年左右。
DeepTech：從專利的角度來看，武漢所此次所為是合法的嗎？
李春晅： 武漢所做的事情是完全合法的。 先撇開授權(quán)的問題，即使這一專利授權(quán)了，它在實(shí)施上還有很多的問題。
第一，在治療上，對病人采取治療方法時(shí)，是不受專利法影響的，專利法也不保護(hù)疾病的治療和診斷方法。
美國人已經(jīng)在中國申請了藥品專利，武漢病毒研究所在治療新冠病毒肺炎的應(yīng)用時(shí)，必須拿到美國人的許可，否則可能存在侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)。
美國專利權(quán)人現(xiàn)在沒有所謂的停止侵權(quán)的訴求，不代表他就沒有權(quán)利。權(quán)利始終是在美國專利權(quán)人的手里。
原來這種藥是用來治療埃博拉病毒的，武漢病毒研究所發(fā)現(xiàn)了它新的用途，即可以用來治療新冠病毒，然后申請相關(guān)專利，理論上來說，如果這一專利被授權(quán)，以后美國公司如果要用這種藥物治療新冠病毒是需要獲得武漢所的許可的。
無論有沒有疫情，這種案例其實(shí)是很常見的。
舉例來說，甲做出來一個東西，由于研發(fā)成本或者其他原因限制，它只能實(shí)現(xiàn) A 用途，現(xiàn)在有乙也進(jìn)行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)它能實(shí)現(xiàn) B 用途。甲只能享受 A 用途帶來的利益，不能享受 B 用途帶來的利益。這也是法律允許有第二用途專利的原因。
圖丨 remdesivir 結(jié)構(gòu)式，目前處于抗埃博拉病毒研究的臨床三期(來源：吉利德)
DeepTech：現(xiàn)在的信息顯示，該藥物對新冠病毒有效也只是在體外細(xì)胞有效，不需要更多實(shí)驗(yàn)就可以申請專利了嗎？
李春晅： 專利申請保護(hù)的是技術(shù)方案，它要求技術(shù)方案理論上可行就行。另外，目前藥物專利在申請實(shí)踐中，其申請文件是必須有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的，否則是不能得到授權(quán)的，這是專利申請的文本性要求。
目前的問題是，無論這一專利有沒有被授權(quán)，武漢病毒研究所已經(jīng)提出并經(jīng)各方報(bào)道公開了這種技術(shù)方案，以后其他人都不能申請這一藥物的新冠病毒治療的用途專利。 技術(shù)方案公開之后，其他人沒有新穎性和創(chuàng)造性就不能得到授權(quán)。
DeepTech：武漢病毒研究所申請這一專利會對吉利德造成怎樣的影響？
李春晅： 吉利德公司不能申請?jiān)撍幬锏诙猛緦＠歉鶕?jù)現(xiàn)在獲得的信息，吉利德公司的申請的權(quán)利要求已經(jīng)包括了相關(guān)用途，不受武漢病毒所的影響。
DeepTech：武漢病毒研究所這一做法被一些人認(rèn)為是相當(dāng)于把別人的成果據(jù)為己有。
李春晅： 首先，武漢藥物研究所并不違法，情理是情理，法律是法律。甚至情理上也是正常的，因?yàn)槲覀儾⒉磺宄錆h所為此付出了哪些勞動。